1、肿瘤热疗的概念 肿瘤热疗(hyperthermia) 指应用各种致热源(射频、红外线、微波、超声波、激光等)提高肿瘤组织和/ 或全身的温度,利用热杀伤及其继发效应治疗恶性肿瘤的一种手段。有学者称之为“温热治癌”、“高热治癌”、“透热治癌”等。就热疗本身来讲,它是一种纯物理性治疗。在对机体加温时,由于肿瘤的组织结构不健全,散热较正常组织慢,使肿瘤组织的温度较正常组织高出5℃~10℃,而恶性肿瘤细胞对高热敏感,结果是高热后肿瘤细胞被杀死或逐渐凋亡,而正常组织不受损伤。 热疗相对放疗、化疗来说,其独特优势在于它无明显的毒副作用,同时,热疗还可以增强机体的免疫能力,增加放疗、化疗的疗效,配合手术及其他手段治疗癌症,可以减少肿瘤复发,提高肿瘤患者生存质量,延长生存期。国内外几十年的随机研究证实,热疗联合放疗、化疗,可以将肿瘤的局部控制率提高1倍或1倍以上,并且多数研究认为热疗提高了晚期肿瘤病人的治愈率和生存期。 所以,继手术、放疗、化疗和生物治疗后,美国FDA于1985年批准加温治疗成为肿瘤的第五种治疗方法。2、肿瘤热疗的起源 热疗一词源于希腊文,意思是高热或过热。西方的热疗史可以追溯到5,000年前,那时埃及医生就曾用加温法治疗乳腺肿瘤。古希腊名医希波克拉底(公元前460~370年,医药之父)也曾采用加热疗法治疗肿瘤,他有句座右铭是这样说的:“药物不能治愈的可用手术治疗,手术不可能治的可用热疗治,热疗不能治的就无法治了”,从中不难看出他对热疗的倚重。自1866年以来,西方陆续报道了一些恶性肿瘤患者因偶患丹毒、严重感染或曾有高热病史而出现肿瘤消退现象。继之,更是不断有学者报道不少用加热合并其他疗法提高了肿瘤的疗效或治愈肿瘤的案例。 中国数千年前就已经有人采用药浴、药物熏蒸、热水浴、温泉浴、艾灸、沙浴、火罐等方法治疗疾病。中国古代的医生用砭石和火来治疗疾病,并以此创造了针灸术。《外台秘要》记载有用千金灸治疗瘰疬的方法,瘰疬可能就是结核或肿瘤。现在民间仍用火针、小烙铁治疗外科疾病,其中有一部分便是浅表的肿瘤。 必须承认,肿瘤热疗从古老的火针、艾灸、烙铁、药浴到19世纪利用感染丹毒进行全身热疗,一直没有更大的进展。直到20世纪80年代热疗才开始在临床上真正地应用,这经历了几千年的漫长历程。20世纪90年代以后,随着人们对肿瘤热疗研究的深入以及热疗器械的迅猛发展,肿瘤热疗在临床上才得到了长足发展,目前,国内外热疗不仅有浅部热疗、深部热疗,腔内热疗,还有全身热疗,瘤内介入热疗等多种肿瘤治疗方式,涉及的肿瘤几乎囊括了除脑肿瘤以外的全身各种肿瘤。 3、热疗抗肿瘤的作用 1)高热对肿瘤细胞的直接作用 研究表明高热可以直接杀死肿瘤细胞。高热可以抑制脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及蛋白质的合成,而抑制了蛋白质合成也就抑制了肿瘤细胞的增殖,促进了肿瘤细胞死亡;高热可以损害细胞膜的正常功能,使细胞膜的通透性发生改变,引起蛋白外溢,核染色质结构发生改变,导致癌细胞的死亡。因为肿瘤组织内部结构不健全,高热时抑制了肿瘤细胞的呼吸,无氧酵解增强使pH下降,又使溶酶体的活性加强,导致肿瘤细胞溶解死亡。由于所有这些均对细胞增殖的S期最敏感,与其他期比较可相差数十至数百倍。因而,联合对S期以外的细胞增殖周期影响效果明显的其他治疗手段如放射治疗和某些化疗药物,在临床上有着重要的治疗价值。2)热疗增加放疗效果 热疗和放疗在细胞增殖周期的作用位点不同,热疗主要对S 期细胞起作用,放疗主要作用于G1和G2/M期细胞, 在细胞时相上有互补作用;热疗还可改善肿瘤乏氧状态,增加放疗敏感性;热疗对低PH肿瘤细胞作用好,而放疗则相反,故在肿瘤细胞外环境方面,热疗与放疗也有互补作用。 3)热疗增加化疗效果 热疗与化疗联合应用,可以明显增强化疗的疗效,同时对某些化疗耐药的患者,在与热疗联合应用后也能获得较好效果。其可能机制有:a)加温破坏了细胞的稳定性,使膜的通透性增加,有利于化学药物的渗透和吸收;b)加温不仅使药物的摄取和药物的反应速度加快,还可减少DNA损伤修复;c) 热能改善肿瘤周边血液环境,并使肿瘤内部血管扩张,血流加速,增加肿瘤内部化疗药的浓度,增强化疗反应; d) 热能促进抗癌药物与癌细胞DNA的结合;e) 热能抑制多药耐药性P-糖蛋白的表达,减少和逆转肿瘤细胞耐药性的发生。f)热疗后肿瘤组织常呈低PH值状态,此时化疗效果更为明显。研究表明,在体外42℃,持续120分钟可以使一些化疗药物的灭癌效果增强10~100倍。在临床实际应用上,热疗与化疗联合应用,其疗效远远大于两种疗效的相加。在达到同一疗效指标的情况下,化疗药物用量可以减少,从而降低了对人体的危害。 4)热疗影响机体免疫,抑制肿瘤血管生成 热疗能有效地激活机体免疫活性,并能诱导一些凋亡基因表达,而且能增加基因治疗(如p53)的疗效。加热还能降低血管内皮细胞生长因子的表达,从抑制肿瘤新生血管的形成,降低远处转移的几率。5)热疗排除体内的毒素 人体皮肤为整个躯体提供保护,它既是一个吸收器官也是一个排泄器官。在全身热疗时,人体排出大量汗液,平时不能开放的孔道会得到最大限度的开放,在大量汗液排出的同时会将体内及皮肤吸收的有毒物质排出,这使机体免遭有毒物质刺激而达到预防疾病的目的。6)其他热疗与外科配合,可减少肿瘤细胞残存;与中医药配合,能增加中草药抗肿瘤效果。 4、肿瘤热疗的分类 1)全身热疗 是指将身体各部都进行加热,使体温均匀升高而达到治疗温度的方法。加热方法有三种,即经体表加热法、体外循环法、生物法。 体表加热可分为红外线辐射加热、微波加热等,而上世纪80年代所用的热水浴、热蜡浴、电热毯等因有诸多缺陷已经不再应用。目前因红外线辐射加热效果确实、副作用小、易于监测、成本较低而在临床上较多应用。 体外循环力加热是指用特殊的设备将体内部分血液泵出体外进行加热到预定温度,而后再灌入体内达到治疗温度的方法,但因设备和成本昂贵不易普及。 生物法是指用生物制剂使人体发热的方法,因温度时间不易控制,目前已不被应用。 2)区域性热疗 是比局部加热范围更大,对身体一部分区域加热的方法。加热方法有微波、射频、区域性热灌注等。由于区域性加热也可以使全身温度升高,目前也有学者用区域性加热进行全身热疗。区域性加热可使机体某一区域温度达到40℃~44℃,多与放疗、化疗合并应用以增加热疗效果,治疗范围包括除头颈部肿瘤外的躯干各种早、中、晚期恶性肿瘤。 3)局部热疗 加热范围局限于病变和周围小部分正常组织而全身温度无明显升高的加热方法。热源有微波、射频、超声波等,早期局部热疗应用微波较多。局部热疗适应于多种浅表肿瘤,如浅表淋巴结转移癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤及其他在机体浅表部位的肿瘤。版权所有:中华热疗网 电 话:400-888-8888技术支持:
【据《Int J Radiation Oncol Biol Phys》2014年2月报道】题:小肝癌患者立体定位消融放疗发生肝局灶反应的阈值取决于其肝功能:采用钆塞酸(Gd-EOB-DTPA)增强的磁共振成像评估肝局灶反应(作者Sanuki N等)日本研究者采用钆塞酸(Gd-EOB-DTPA)增强的磁共振成像(MRI)来评估小肝癌患者立体定位消融放疗(SABR)后肝局灶反应(FLR),并探索FLR阈值的影响因素。该研究纳入50名SABR治疗的小肝癌患者,并用Gd-EOB-DTPA增强的MRI随访FLR至少6个月。随访的MRI与CT图像进行融合后以确定FLR范围,进一步通过绘制剂量-体积直方图(DVH)计算阈值,并分析阈值与临床及容积因素的相关性。结果显示,45名患者的资料符合研究标准,图像融合中位相符率为84.9% (71.6-95.4%)。从SABR开始到MRI肝胆管反应期FLR最大范围中位持续时间为3个月(1-6个月),中位FLR阈值为28Gy(22.3-36.4 Gy)。多次线性回归分析发现Child-Pugh评分是FLR阈值的独立预测因素。Child-Pugh评分为A和B的患者FLR阈值分别为30.5Gy(26.3-36.4 Gy)和25.2Gy(22.3-27.5Gy)。结论:肝局灶反应阈值与患者治疗前的肝功能水平显著相关。建议Child-Pugh评分为A和B的小肝癌患者FLR阈值分别为30 Gy和25 Gy,SABR分 5次完成。应用上述阈值有助于预测SABR后可能发生的肝组织损伤。
【据《J Obstet Gynaecol Can》2014年1月报道】题为:妊娠前或妊娠中诊断为胃肠道恶性肿瘤患者的自身及其妊娠情况(作者Al-Ibrahim A等)研究者进行了一项回顾性的队列研究,旨在了解妊娠前或妊娠中诊断为胃肠道恶性肿瘤患者的自身及其胎儿情况。该研究记录了母体、产科及婴儿的数据。研究共涉及13名患者18次妊娠。第一组为妊娠中发现胃肠道恶性肿瘤,有9名患者。其中一名为进展期胃腺癌,非生产原因死亡。第二组为妊娠前发现胃肠道恶性肿瘤,有8名患者。其中一名患者妊娠两次。研究者认为,胃肠道恶性肿瘤在妊娠中难于诊断和治疗,在诊断时多处于进展期。必要时可在妊娠中进行手术切除肿瘤,而放化疗一般建议在产后进行。多学科的综合治疗可能使这些患者受益。
热疗(Hyperthermia)一词源于希腊语,原意是指“高热”或“过热”。人类很早以前就认识到热疗对疾病的治疗作用。在古代,古希腊、埃及、中国和日本都有使用热水浴治疗各种疾病的记载。甚至到了近代,在抗生素发明之前,热疗还依然是治疗各种感染性疾病的常用方法。肿瘤的热疗由来已久,过去人们曾采用各种方法提高全身和/或肿瘤组织(局部)的温度,利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。肿瘤热疗可分为全身热疗、区域热疗和局部热疗。后两种方法对人体的加温是区域性(加热范围约占人体体积的1/3-1/4)或局部的。其优点在于可以使肿瘤组织局部温度达到42.5℃以上,能在相对较短的时间内杀灭癌细胞。其局限性在于,它们只是对局部起作用,都不属于全身性的治疗手段。对于较晚期的、出现全身多发转移的病人,原则上宜选择全身加温治疗,即全身热疗。全身热疗的历史可追溯到100多年前。20世纪60年代以后,全身热疗的临床应用报道已日渐增多,加温方法也不断创新,但肿瘤全身热疗真正得以迅速发展,还是在最近20年。由于认识到恶性肿瘤是一种潜在的全身性疾病,局部或区域热疗对于深部肿瘤和处于亚临床期的肿瘤或转移瘤无能为力,人们一直在探索安全、可靠的肿瘤全身热疗方案。20世纪80年代以后,美国和欧洲一些国家相继研制出了相对低毒副作用、性能比较可靠的实验型全身热疗机或全身热疗设备,使肿瘤全身热疗在许多国家(如美国、德国、日本、墨西哥等国)得以应用。2001年,我国由深圳一体公司生产的国产ET-SPACETM-I红外体表照射全身热疗系统也开始正式投入临床使用,并已被证明疗效良好(见图1)。目前,大量体外实验和临床资料显示,肿瘤热疗虽然不能取代手术、化疗或放疗作为一种独立的肿瘤治疗方案,但它对于化疗、放疗和手术等肿瘤治疗手段具有明显的增效和补充作用。正因为如此,肿瘤热疗特别是全身热疗近年来发展迅速,已成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。据国际临床热疗学会副主席、中华放射肿瘤学会热疗热疗专业委员会主任委员张珊文教授介绍,全身热疗(WBH)对恶性肿瘤有如下作用:1)促进细胞凋亡,直接杀伤肿瘤细胞; 2)增强化疗疗效;3)抑制肿瘤血管形成和转移倾向;4)增强人体的免疫功能;5)增强放疗疗效; 6)骨髓保护作用;7)缓解癌性疼痛。张教授特别指出,全身热化疗被用于常规方法无效的病例时,具有其独到的疗效。目前全身热疗应用于肿瘤治疗的范围相当广,而且疗效不错。根据报道,全身热疗不但可用于肿瘤初治后复发病人、对化疗耐药或多药耐药病人及恶性肿瘤已广泛转移或潜在广泛转移病人,而且还可作为放化疗的辅助性治疗、肿瘤手术后的补充性治疗以及晚期恶性肿瘤的姑息性治疗。此外,就全身热疗本身而言,适当的治疗温度(42℃或以下)和治疗时间,对全身主要脏器功能基本正常的患者来说不会造成不良影响,对人体也不会产生远期损害。从目前报道看,全身热疗对一些常规治疗无效的病例,有效率可达50%,疼痛的缓解率达50%左右,并且不增加其它治疗如放化疗的毒副作用。当然,也不是所有肿瘤患者都适于全身热疗,比如,患有严重的器质性心脏病、严重的呼吸功能障碍、肾功能不全的患者或手术后切口未完全愈合的患者就不适于这种治疗。综上所说,全身热疗对中晚期肿瘤来说是一种有前途的、被证明有效的治疗方法,它可以解决许多中晚期肿瘤患者的痛苦,是中晚期肿瘤患者值得一试的选择。
基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定的方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用,从而达到治疗疾病目的的生物医学新技术。按作用靶细胞不同,基因治疗可以分为体细胞基因治疗、生殖细胞基因治疗和干细胞导向基因治疗等,按基因治疗方法差异可分为体内基因疗法和体外基因疗法。基因治疗目前主要是针对那些对人类健康威胁严重的疾病,包括:遗传病(如血友病)、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病(如艾滋病)等。自从1943年科学家们证实遗传物质是DNA以来,基因的研究一直是人们关注的焦点。1990 年,美国NIH的Freuch Anderson博士开始了世界上第一个真正意义上的基因治疗临床试验,即用ADA(腺苷酸脱氨酶)基因治疗了一位因ADA基因缺陷导致严重免疫缺损(severe combined immunodeficiency, SCID) 的4 岁女孩,并获得了初步成功。此后,世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。2000 年,法国巴黎内克尔(Necker)儿童医院利用基因治疗,使数名有免疫缺陷的婴儿恢复了正常的免疫功能。这一结果,进一步推动了基因治疗的深入开展。目前,基因治疗应用的范围已相当广泛,涉及到单基因遗传病、肿瘤、心血管疾病及感染性疾病等等,其中针对肿瘤治疗的试验占66.5%。到2007年初,全球的基因治疗临床实验已获批准的有1192项,其中,被批准的临床研究方案26项,中国的“今又生”是其中一项,其他25项都是以美国的产品为中心在全球开展。中国是世界上较早开展基因治疗基础研究和临床试验的国家,早在七十年代中国医学科学院吴旻院士就提出用基因治疗来防治遗传性疾病。我国基因治疗临床试验基本上与世界同步,1991年中国首次对B型血友病进行基因治疗临床试验。此后,中国对多种重大疾病展开了基因治疗基础研究和临床试验,“九五”和“十五”期间国家863、973、国家自然科学基金等持续、大力度地对基因治疗基础研究和临床试验进行了资助。经过近20年的发展,中国基因治疗基础和临床研究都取得了突破性进展。目前,中国经批准上临床试验的基因治疗项目有10余个,并有10多个项目即将进入临床试验。2004年3月中国SFDA正式批准了世界第一个抗肿瘤基因治疗药物-今又生(深圳赛百诺基因公司生产)上市。据初步统计,到2010年5月,国内外采用“今又生”治疗的肿瘤病人有20000余人,包括外籍患者3000余人。二、中国p53基因治疗临床研究现状基因治疗的开展,无疑给多种人类恶性及难治性疾病,特别是恶性肿瘤带来了治疗的可能与治愈的希望。在肿瘤的基因治疗中,抑癌基因是研究的重点之一,而在抑癌基因中,p53基因又是重点中的重点。由于p53基因在人类肿瘤中突变率最高,平均达50-60%,并且已被证明与肿瘤细胞的生长和凋亡明显相关,有可能成为癌症治疗的逻辑靶点,所以,p53基因从一开始就成为人们进行基因治疗的首选基因。临床上,p53基因治疗采用的方法比较多,主要有肿瘤内直接注射、腹腔灌注、肝动脉插管灌注等,也有部分采用静脉输注。所用的基因载体以逆转录病毒和腺病毒为多见。在国外,如美国、德国、英国等国家,肿瘤的p53基因治疗大多进入II/III期临床研究,多用来治疗一些晚期的病人,其结果令人鼓舞。例如,Roth等96年采用支气管下直接注射野生型p53的重组逆转录病毒悬液,治疗了9例常规治疗失败的非小细胞肺癌病人,治疗后有3例肿瘤体积明显缩小,3例肿瘤停止生长。后来进一步扩大试验规模到28个病例,在可评价的25例中,有8%部分缓解,64%病情稳定,仅28%无效。Claymen等98年选择难治的局部复发或区域淋巴结转移的33例头颈鳞癌患者,采用多次瘤内注射p53病毒悬液(结合或不结合手术),结果是在可评价的17例中,2例肿瘤缩小50%,6例肿瘤稳定3~5个月,9例进展,但这进展的9例中有1例切除标本显示病理反应。除了单独用于晚期肿瘤的治疗外,p53基因更被人们看好的是,它还可以配合放、化疗,提高肿瘤细胞对放、化疗的敏感性,如Gurnani等观察了p53基因结合化疗对头颈癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的作用,结果发现,p53基因能显著增加化疗的效果,而没有增加毒副作用。在美国,已经完成了p53基因治疗的II临床试验,结果证明p53基因可以提高肿瘤放化疗疗效约3倍。遗憾的是,美国德州Introgen公司在对 “今又生”的美国版本Advexin进行了长达10年、多个癌症种类的临床实验后,因一直未拿到美国的新药证书,于2008年已宣布申请破产保护。在肿瘤基因治疗临床研究方面,中国已经走在了世界的前列。中国对p53 基因的临床研究大体可分两个阶段:1998年-2003年为第一阶段,这一阶段为研究、探索阶段,只有北京肿瘤医院、北京同仁医院、医科院肿瘤医院和福建省肿瘤医院四家医院参加,北京肿瘤医院组长单位。2004年“今又生”上市后,为普及推广阶段,当时全国有近20家三级甲等医院参与了头颈肿瘤IV期临床研究,北京肿瘤医院仍为组长单位。目前,据不完全统计,全国有近300家医院开展p53基因治疗项目。10余年来,中国在几乎所有实体瘤的基因治疗方面都取得了佳绩,尤其是在一些难治性肿瘤治疗方面更是成果喜人。在这方面,以北京肿瘤医院研究最为深入。2003年张珊文等就报告了北京肿瘤医院采用重组腺病毒p53基因药物(SBN-1,后名今又生)联合放疗治疗鼻咽癌的的II期临床试验结果:p53基因可以增加鼻咽癌肿瘤放疗的效果约1.7倍。其后,以张珊文为首的研究团队分别对头颈部鳞癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、软胰腺癌、软组织肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、、膀胱癌、前列腺癌、恶性胸腹水等进行了深入研究,结果均令人惊喜,比如采用“今又生”结合局部放疗治疗晚期胰腺癌11例,中位生存时间是14.7月,其中有1例胰腺癌肝转移(单发灶)患者原发灶经p53基因瘤内注射及局部放疗后消失,肝转移灶经放疗后明显缩小,现已存活46个月,远比目前的常规治疗方案为佳。再如,采用直视下宫颈瘤内注射p53基因药物(今又生)结合放疗治疗进展期宫颈癌25例,结果5年生存率为85%,远高于同期常规治疗的55%(内部资料,未发表)。肖绍文等2007年报告,采用今又生联合放疗治疗晚期软组织肉瘤13例,结果:CR 15.4%, PR 30.8%, SD 53.8%。7例SD病人中亦达到止痛、减轻局部症状的目的。1年生存率为61.5%,2年生存率为23.1%,SD>6个月4例,实际临床有效率(CR+ PR+ SD>6月)为77%(10/13)。2007年张珊文等总结了50例采用今又生联合热疗治疗的晚期肿瘤患者临床观察资料 结果显示有效率达52.1%。2009年张珊文等再次在美国《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》报告了重组人p53腺病毒注射液(今又生)结合放疗治疗鼻咽癌的5年随访结果:今又生联合放疗(GTRT)组局控失败率为4.4%,而单纯放疗(RT)组为39.7%,局部复发率降低了约10倍。GTRT组的5年总生存率比RT组高13.1%(p<0.01);GTRT组的5年无病生存率比RT组高28.7%(p<0.01)。除北京肿瘤医院外,中国内地还有不少医院都开展了p53基因治疗的临床研究,并取得了较好的疗效。北京同仁医院韩德明等98年开始采用重组腺病毒p53基因药物(SBN-1)结合手术治疗12例晚期喉癌病人,结果证明SBN-1安全无毒,2003年随访结果显示,12例病人3年无复发(一般中晚期喉癌术后1年内复发率为30%左右),其中1例本次治疗前曾5次手术(平均9个月复发1次),第6次手术后接受基因治疗,结果至今无复发。该院戚晓东等采用重组人P53腺病毒注射液治疗42晚期恶性肿瘤,患者分为两组:今又生单用组15例,今又生联合放化疗组27例。结果:今又生单用组临床获益为66.7%,今又生联合放化疗组临床获益率为70.3%,总的临床获益率为69.4%(29/42)。经治后大部分患者病情稳定,自觉症状缓解,精神状态好转。北京海淀医院李定纲等于2004年5月在该院成立了基因治疗中心,至2007年6月为止,该治疗中心临床应用今又生结合化疗、热疗等多种治疗手段共同治疗来自全球包括美国、加拿大、意大利等在内近40个国家的268例各类实体肿瘤患者,其中绝大多数为晚期难治性患者,结果:部分患者取得了较好的疗效,大部分患者也达到了止痛、减轻局部症状的目的。福建省肿瘤医院潘建基等从2001年即参加了今又生联合放疗治疗鼻咽癌的II期临床研究和以后的IV研究,近10年来在头颈部肿瘤基因治疗结合放疗方面做了不少的研究,证实p53基因能明显提高放疗的疗效。四川大学华西医院官泳松等从2005开始就开始尝试今又生经介入治疗肺癌和肝癌,并取得较好的结果。2007年10月在欧洲基因治疗学会第15届年会上报告,采用今又生联合化疗经支气管动脉介入治疗晚期肺癌,有效率为46.7%,93.3%的病人有临床症状缓解。除自限性发热外,未观察到其他严重副反应。同时,官泳松等还报告了今又生局部注射联合化疗经肝动脉介入治疗晚期肝癌结果,与单纯化疗介入治疗比较,联合治疗有效率提高了16.4%,一年生存率提高了19.3%。 在2008年深圳赛百诺基因公司举办的“基因发展趋势暨今又生临床研讨会“上,解放军第421医院张卫民等报告,采用今又生静脉给药联合化疗治疗20例晚期实体瘤患者,结果:完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)4例,稳定(SD)6例,进展(PD)9例。有效率25%,获益率55%。辽宁省大连市友谊医院张跃伟等报告,近年来采用经皮肝门静脉穿刺序贯注射今又生和化疗栓塞治疗原发性肝癌伴门静脉癌栓患者16例,以门脉癌栓为观察指标评价近期疗效,结果:16例病人治疗后CR:6例,PR:9例,有效率为100%。治疗后所有患者临床症状均有不同程度缓解。江苏省肿瘤医院陈世晞等报告,采用今又生结合介入化疗治疗晚期原发性肝癌30例,随机分2组:治疗组14例,对照组16例。治疗组每次用药剂量为1X1012VP+OPT 20mg,每周一次,连用三周为一疗程,其中12例接受三个以上疗程治疗;对照组灌注OPT20mg,每周一次,连用三周为一疗程,其中11例接受三个疗程治疗。结果:治疗组有效率(CR+PR)69.5%,对照组50.2%。治疗组平均生存期238.1±119.9天,对照组80.7±35.9天。新乡医学院路平等报告,将30例经病理证实的食管鳞状细胞癌,随机分为两组:p53基因联合放疗组(治疗组)和单纯放疗组(对照组)。治疗组内镜下应用今又生瘤内注射1次/周×6次,放疗在今又生注射3d后开始,DT 65Gy。两组放疗剂量和方法相同。结果:治疗组有效率88.6%,对照组66.6%,其中治疗组CR率比对照组高2.5倍。迄今为止,在所有报道的临床p53基因治疗中,未发现严重的毒副反应。不良反应主要为发热,大多为一过性的中高度热,最高可达到40℃,给予消炎痛栓剂后多能得到控制。未发现过敏及其他如心悸、恶心等不良反应。结合其他治疗后,也未增加其他治疗的毒副反应,反而有改善患者全身状况的趋势。目前,除野生型p53基因替代治疗外,还有一种靶向于突变p53基因的复制选择性腺病毒Onyx-015,因腺病毒的E1B-55KDa基因产物能与野生型p53结合,使p53抑制和/或降解,根据这个原理,将E1B-55KDa基因除去的腺病毒Onyx-015,不能灭活正常细胞的p53和在其中复制,而肿瘤细胞缺乏正常p53功能,复制能进行,结果致细胞裂解死亡,又称溶瘤病毒。但近来有一些报道发现Onyx-015也能在含野生型p53的细胞中复制,相对于在肿瘤细胞中,它的复制效率要低得多。国外Onyx-015已用于结直肠癌、胃肠道肿瘤肝转移、卵巢癌等多种肿瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期试验,取得了较好的疗效。国内上海三维生物技术有限公司类似于Onyx-015溶瘤病毒H101也已进入Ⅲ期临床试验。三、临床p53基因治疗的思考总的来说,目前基因治疗包括p53基因治疗的前景是诱人的,但是,还存在着不少的实际困难和值得注意的地方。首先,p53基因治疗在用药途径、时间的选择,靶向性方面以及与其它药物或其它治疗技术结合时的序贯问题等方面依然有深入探讨的必要。十余年来,中国在这些方面已做了大量的研究工作,并初步形成了一套治疗标准方案,但在许多细节方面,还有待进一步商榷。比如,与放疗联合应用时,是放疗后使用今又生好,还是使用今又生24小时候再放疗好?这就没有定论!虽然我们一般采用的是后者,但也有基础研究认为放射可以增加p53基因的转染率,增加其靶向性,值得进一步临床研究。其次,在肿瘤治疗方式的选择上,不少人存在误区。目前最常用的基因治疗方案为每周1-2次,瘤内注射,4~8次为一疗程。治疗剂量与肿瘤种类及大小有关,而在实际操作中,不少人对肿瘤大小不太关注。有人单用今又生治疗晚期巨大肿瘤,结果只出现肿瘤内部局部坏死或缩小,但肿瘤整体还在增大,从而得出p53基因治疗无效的结论。其实,这是错误的结论。其错在对今又生的治疗滴度了解不够。实际上目前今又生的规格是:1支(2ml液体中)含有1x1012VP(病毒颗粒),但其中活病毒≤1x1011VP,而实验研究发现,采用p53基因单独治疗时,效靶比( multiplicity of infection ,MOI,即每个肿瘤细胞平均感染的病毒数)达到50~100时,才有明显的治疗作用,与放、化疗同用时,剂量可相对低些,效靶比可为10~100,甚至低于10。也就是说,1支药物仅能对直径1cm左右(肿瘤细胞数位为1x109)的肿瘤起到治疗作用,当肿瘤大于2cm时,其作用就明显偏弱了。而反观临床上的肿瘤,直径大多超过3cm以上,甚至大于10cm,这样,疗效不佳是也就可想而知了。所以说,肿瘤比较大时,不建议单独使用今又生治疗。还有一点必须注意,今又生的载体是重组缺陷型5型腺病毒,它具有嗜肝性,静脉注射后容易扩散到肝脏,而其他部位分布则较少,而且静注后很容易产生腺病毒抗体,影响下一次治疗。因此,就目前的基因载体而言,一般不主张静脉使用,但遗憾的是,目前临床上仍有不少人尝试静脉使用。另外,由于腺病毒载体对温度比较敏感,其半衰期跟温度密切相关,腹腔灌注时要特别注意今又生的环境温度,如果患者有腹水,一定要引流干净,然后采用低温生理盐水(最好是0 0C)先腹腔灌注1000ml,然后今又生1支加100ml快速冲入腹腔,以后再根据患者情况灌注生理盐水500-1000ml。如果不抽腹水,直接将今又生注入腹腔,则基本上无效。笔者曾听闻将4支今又生注入腹腔而无效的例子,其实就是缺少对该药的了解。再次,在病人选择上,要么随便,要么消极。虽然,传统的伦理原则在现阶段对基因治疗仍具有规范作用,但需加重新诠释,才能适应基因治疗临床应用的特殊性。这些原则包括:安全性原则、知情同意原则、保密和公正原则及优后原则。以前,比较强调优后原则,认为只有在迫不得已的情况下经患者同意才能进行基因治疗,其实,在明了今又生的毒副作用后,这种选择就过于消极了,不利于肿瘤的治疗。当然,目前基因治疗还不太完善,如果不加选择使用,则过于随便,也是不可取的。 第四点,在基因治疗的推广方面,政府、用药单位和厂家之间缺乏一种和谐和默契,缺少某种恒久的决策。尤其值得一提的是,厂家对该产品的宣传要么力度不够,要么过份夸大,致使今又生至今并未为大众普遍接受,甚至比一些靶向治疗药物还不如。当然,厂家变更也是重要原因之一,
【据《Tumour Biol》2014年2月报道】题:一项meta分析显示放疗使局部可切除的胃癌患者受益(作者Li等)Li 等进行了一项meta分析评估放疗对于局部可切除的胃癌患者3年及5年生存率的影响。该项meta分析检索了PubMed、Embase和Cochrane临床对照试验库,截止时间为2013年5月。纳入随机对照试验,将手术联合术前和/或术后放疗与单纯手术或联合化疗进行比较。该项meta分析主要指标为风险率(RRs),并应用随机和固定效应模型进行简要的风险评估。研究者分析了14项随机对照试验,共纳入2853名患者。结果显示,放疗显著提高了3年及5年生存率。亚组分析显示术前放疗显著提高了3年及5年生存率(RR 1.56,95%CI 1.19-2.05;RR 1.40,95%CI 1.13-1.73),而没有增加术前死亡率(RR 0.85,95%CI 0.42-1.72)。手术联合放疗或化疗者较单纯手术者显著提高了3年及5年生存率(RR 1.18, 95%CI 1.01-1.38;RR 1.38,95%CI 1.18-1.61)。纳入的研究没有实质性的发表性偏倚。该项meta分析显示辅助性放疗可显著提高局部可切除的胃癌患者3年及5年生存率。术前放疗安全且明确提高了总生存率。但目前尚无证据表明,术后放疗能使根治术加扩大淋巴结清扫的胃癌患者受益。
一、放疗在肿瘤治疗中的地位恶性肿瘤是一种多发病、常见病,已严重威胁着人们的生命健康。从20世纪70年代以来恶性肿瘤发病一直呈上升趋势,据WHO报告,1990年全世界癌症新发病例数约807万,比1975年的517万增加了37.4%;1997年全球的癌症死亡数约620万。如果依照目前趋势,至2020年随着人口达80亿,全球将有2000万新发病例,其中死亡率将达1200万。据统计,目前我国癌症总发病率约为200 /10万, 癌症总死亡率约为110/10万。目前肿瘤的治疗手段已越来越多,但手术、放疗和化疗依然是三种最有效的主要治疗手段。放射治疗因其适应症宽、疗效较好在肿瘤的治疗中有着无可置疑的重要地位,据国内各大肿瘤防治中心统计,大约有70%的病人需要接受放疗,而在国外如美国、日本等,接受放疗者约占当年新发病例的50~60%,目前仍有上升趋势。随着科学的发展,肿瘤的治愈率也在逐渐提高,WHO公布目前三大手段结合总体治愈率为45%,其中手术占22%,放疗占18%,化疗占5%;在55%未治愈的患者中,18%是局部未控,37%是远地转移,而在这些未控和远处转移的病例中,绝大部分病例在某一阶段需要放疗。由此可见,肿瘤放疗作为一种重要的治疗手段,其贡献是不言而喻的。二、放疗的机理和原则一) 放疗的机理 从分子生物学基础来说,用放射线治疗肿瘤主要靠射线的电离作用,使DNA结构等损伤,导致细胞超微结构损伤或破坏,进而引起细胞形态的改变以及组织反应。具体地说,电离辐射的作用机理主要可归纳为两种:直接作用和间接作用。所谓直接作用是指放射线直接使人体组织的有机分子(以RH代表)电离,并产生自由基R。,造成生物损伤。这种损伤可因巯基(-SH)化合物的作用而修复,若组织内有氧,则R。可与氧结合成RO2。,使分子损伤,且不易修复。所谓间接作用:是指电离辐射通过间接的方式对人体组织有机分子造成损伤。众所周知,生物机体的主要成分是水,当水受电离辐射作用后,可发生电离,产生H2O+、H+、OH-、H3O-和自由电子,并可产生性质十分活跃的自由基OH。、H。、HO2.以及超强氧化能力的H2O2,这些产物可破坏正常分子结构而使生物靶受损伤。从肿瘤治疗角度来说,放疗作为一种治疗手段,对肿瘤的治疗效应主要体现在以下三个方面:1.放疗可以直接引起肿瘤细胞损伤包括致死损伤、亚致死损伤和潜在致死损伤。2.放疗可以抑制肿瘤血管的再生及封闭细小血管和淋巴管。3.放射可以引起受照部位炎性反应,诱导免疫细胞进入受照区域,增强对肿瘤细胞的吞噬作用。但随着放疗剂量增大,这一作用将大为减弱。二)放疗的原则 归纳起来有四点:1.照射范围应包括肿瘤;2.要达到基本消灭肿瘤的目的;3.保护临近正常组织;4.保持全身状况和精神状态良好三、放疗的方式放疗方式可分为两大类:外照射和内照射。外照射又分为:常规外照射和精确外照射。常规外照射一般是从二维方向上进行照射,而精确放疗则是从三维方向上进行剂量分布的控制,使高剂量区和治疗靶区相吻合。目前精确放疗除三维适形放疗(包括适形调强放疗)外,还有各种“刀”,例如“γ刀”、“X刀”、“中子刀”等内照射包括后装治疗、粒子插植,同位素治疗等,主要指放射源在体内进行照射的放疗方式,一般情况下,内照射只是作为外照射的补充治疗方式,但有些情况下,内照射也可单独使用,如单用粒子插植治疗早期前列腺癌,可取得与手术相等的疗效,且比手术副作用少。四、放疗的临床应用一)根治性放疗 以放射治疗作为主要根治手段来达到治愈肿瘤的目的。但放疗过程中,如果病情发生变法(如出现远处转移)、治疗反应比预期大或其他原因可改为姑息治疗或综合治疗。一般,根治性放疗主要用于皮肤癌、鼻咽癌、声门癌、早期食管癌、早期非小细胞肺癌、早期宫颈癌和某些脑瘤如垂体瘤等二)姑息性放疗顾名思义,放疗目的只是姑息治疗。分高姑息和低姑息两种。前者是为了延长生命,经治疗后患者可带瘤生存多年乃至正常工作(如中晚期宫颈癌),后者主要是为了减轻痛苦,往往达不到延长生命的目的,多用于止痛(如骨转移)、解除或缓解压迫(如脊髓压迫等)、梗阻(如食管癌、胃癌等)、出血(如宫颈癌)以及脑转移症状等。在姑息放疗过程中,应根据病情及时调整方案,如果低姑息治疗很有效,可改为高姑息,而高姑息治疗很有效,也可改为根治放疗。但如果预计姑息放疗疗效很差或不能减轻症状时,则不应勉强放疗或勉强用较大剂量放疗。三)综合治疗指放疗与其他治疗手段相结合以期达到最有效治疗肿瘤的目的。综合治疗是目前肿瘤治疗的大势所趋,特别是随着各种肿瘤治疗手段日趋科学和成熟,对综合治疗的探索也越来越多,也越来越有经验。1.与手术的结合 包括术前、术中、术后放疗及其中任意两种的结合,但多为术前和术后放疗的结合。1)术前放疗 优点是,可以提高肿瘤的切除率,减少远处转移和局部复发率,更重要的是术前放疗可保留某些器官功能,例如,如术前放疗能增加低位直肠癌的保肛率而不增加局部复发率,大大提高了患者的生活质量。过去不少外科医生担心术前放疗可能延误手术时间,也可能造成手术困难,增加手术难度,甚至认为放疗可使患者免疫力下降,促进转移。目前,这种观念已基本改变,因为大量的基础与临床研究发现,术前放疗不仅能使肿瘤缩小,形成假性包膜使手术易于切除,而且能使肿瘤血流减少,术中出血少,同时放疗还能使肿瘤细胞活力下降,使肿瘤降级、降期,降低局部种植率和远处转移率。另外,现已证明,对于较小面积的低剂量放疗,放疗剂量40Gy左右不会引起免疫功能的明显下降。当然,应注意术前放疗与手术的间隔时间,一般以2~4周为宜。术前放疗常用于中晚期头颈肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、较晚期的乳癌等2)术后放疗 优点是:减少局部复发率和区域淋巴结转移率。术后放疗对残留的亚临床病灶远比临床可检出的复发肿瘤疗效要好。术后放疗一般主张尽早进行,最好在术后2~4周内开始,有人甚至主张只要切口愈合好,拆线后即可放疗。术后及早放疗出于两方面考虑:一是赶在术后纤维疤痕形成之前,因为肿瘤切除后,若局部疤痕形成,会影响血供,从而导致乏氧,放射敏感性降低。二是为了避免因残留肿瘤细胞再迅速增殖而出现肿瘤复发。术后放疗目前较为普遍,各种肿瘤只要病期较晚、切缘不尽或怀疑有残留,均需行术后放疗。例如中晚期的子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌等都常规行术后放疗。3)术中放疗:指在手术中行一次性大剂量照射,使受照靶区有相对较高剂量而正常组织受照较小。一般术中放疗适用于手术不能完全切除的病例,在瘤床区采用特别的限光筒一次照射鳞癌30~35Gy,腺癌30~40Gy。术中放疗原则上适用于很多肿瘤,但因为需要一定的设备条件,目前国内开展不多,且多限于胃癌、大肠癌。2.与药物的结合这些药物包括化疗药物、放射增敏剂、生物反应调节剂、基因治疗药、中药等等,其中在放疗与化疗药物、中药的结合方面发展最快。1) 与化疗药物配合:化疗与放疗配合有两种形式,一是定期使用小剂量化疗药以增敏放疗,一是采用足量化疗与放疗交替或同时进行,目的是产生协同作用。目前,放化结合研究已在肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌、淋巴瘤等肿瘤中广泛开展,并获得了很好的经验。2)与中药的结合:现阶段,中药的作用主要有三点:一是增强放射敏感性,二是减轻放疗反应,三是与放疗有协同抗肿瘤作用。3)其他 生物反应调节剂如白介素、干扰素,坏死因子等可增强抗肿瘤作用及患者的免疫功能,提高对放疗副作用的耐受力,特别值得一提的是基因治疗,目前尽管处在起步阶段,但很可能是将来肿瘤治疗取得突破的发展方向。3.与热疗配合 高温(>43oC)可杀伤肿瘤细胞,放疗不敏感的S期细胞对高温最敏感,而且高温也能杀伤对射线抗拒的乏氧细胞,与放疗有互补作用。四)急症放疗在肿瘤病人的病程中,有时出现的一些急性情况必须立即处理。对有些急症,放疗是最有效的缓解手段之一。这些急症包括:1.出血:因肿瘤坏死引起的出血,往往用常规止血方法效果不佳,只有在肿瘤消退后才能自然止血,。例如宫颈癌、肺癌的大出血,用一般药物和压迫只能暂时止血,而放疗数次后即有很好的止血效果。2.上腔静脉综合症:肺癌和纵隔肿瘤易引起上腔静脉总合症,病人就诊时面颈部肿胀、颈静脉、胸壁皮肤静脉怒张,严重呼吸困难。这时,虽然冲击化疗有一定疗效,但大都没有放疗效果直接、明显。3.肺不张:因肺癌压迫所致的大范围肺不张,急诊放疗可使呼吸困难明显改善,而且如果治疗及时,肺不张的复张率可高达88%左右。4.颅内高压或椎管内压迫:因原发性或转移性肿瘤所致的颅内高压或脊髓压迫症,放疗是目前公认的最有效的治疗方法之一,有时放疗可立显奇效。5.止痛:因肿瘤直接侵犯或骨转移引起的剧烈疼痛,放疗是相当好的治疗方法之一,止痛有效率高达80%以上。6.解除肿块压迫和梗阻:如食道癌引起吞咽困难、髓外浆细胞瘤、喉癌引起的咽喉部阻塞等均可用放疗缓解、五、放疗中需注意的几个问题1.适应症问题放疗的绝对禁忌症很少,只要身体条件许可,都可以放疗,但严重恶液质的濒死病人,伴高热或肿瘤所在脏器穿孔者仍是绝对禁忌症。以前合并大量胸、腹水也是绝对禁忌症,但现在可以行低剂量全胸或全腹放疗,还有,以前不主张全肝、全胃放疗,但现在也可根据情况进行。根据我院经验,介入化疗配合全肝放疗2000 cGy,然后肿瘤局部再用三维适形加量照射对部分晚期肝癌可取得较好疗效。在一般情况下,全胃放疗的可能很少,但对于不能手术或不愿手术的胃淋巴瘤病人,化疗加全胃低剂量放疗3000cGy可取得很好的疗效,甚至根治,而且反应也可耐受。2.剂量问题放疗的具体剂量问题是每个放疗科医生比较注重的问题,但有时有些病人放、化疗可能同时进行,这时应注意,放疗剂量和化疗药物剂量必须作适当的调整。一般情况下,化疗药物和放疗剂量需要一方减量或需同时减量,但是,具体怎样减,应视病人情况而定。 3.在综合治疗中时序问题目前,放疗与其他手段的结合是一种大势所趋,特别是与外科、化疗的结合,更是受到了重视。但究竟如何安排放疗与外科和/或化疗的时序,迄今意见仍不统一。但一般说来,术前放疗多采用3000cGy/10次或4000cGy/20次的方式,休息2~4周后即行手术,比如直肠癌、宫颈癌的术前放疗大多如此。术后放疗可以是先化疗后放疗,也可以先放疗后化疗,因病人情况而异。但有一点必须注意,术后宜尽早进行辅助治疗,最好在术后2~4周内进行。4.放疗副作用问题放疗作为一种肿瘤治疗手段,自然回避不了其对正常组织的副作用的问题。总体说来,放疗反应分为急性反应(即时反应)和慢性反应(延迟性反应)两类。急性反应是在放疗期间出现的反应,可因人、因放疗部位而异。值得注意的是,放疗合并化疗、热疗等手段时,必须综合考虑二者的副作用,尽量不要让相同副作用两种治疗手段同时进行,如确实需要,也应考虑剂量问题。比如,头颈部放疗,同时合并5-Fu为主方案化疗,口腔溃疡将可能会十分严重,有研究显示,即使放疗同步应用5-Fu增敏治疗鼻咽癌,患者的3级口腔粘膜反应可由单纯放疗的0~5%上升到30%左右。慢性反应是指放疗后数周甚至数年才出现的反应,也称延迟性反应,包括早发性延迟反应和晚发性延迟反应。早发性延迟反应指在放疗后数周至3个月左右出现的反应。如中枢神经系统放疗后3~4月内可出现中枢神经症状和体征如头晕、嗜睡、脑脊液中白细胞增多等,还有部分放射性肺炎也是在放疗后2~3月出现。晚发性延迟反应指放疗后数月至数年出现的反应。如放射性脊髓炎多在放疗后数月~1年内出现,放射性骨炎、骨坏死多在放疗后2~3年出现。必须强调一下,放疗的副作用有些是治疗肿瘤必须付出的代价,但有些则是可以避免的。目前,人们已越来越注重生活质量,不再以治愈肿瘤为唯一目的,因此在放疗过程中,要充分评估放疗的得失,仔细认真地设计治疗方案,以期尽量达到较好的效果,但又不“矫枉过正”,最大限度地提高患者的生活质量。
放射治疗是恶性肿瘤治疗的三大手段之一,据国内外资料统计显示,有70%的肿瘤患者在其治疗过程中需采用放射治疗。目前,恶性肿瘤的可治愈率达45%,其中18%以放射治疗为主治愈。肿瘤放疗的根本目标是在正常组织能够耐受的前提下,尽可能给予肿瘤区高剂量,以提高肿瘤局部控制率和生存率。精确治疗便是这种思路的体现和发展。所谓精确放疗,顾名思义,是指精确针对肿瘤的治疗。精确放疗要求,1)靶区(包含肿瘤)在一定范围内得到的照射剂量最大,而靶区外周围正常组织受到的照射剂量最小;2)靶区的定位和照射剂量要准确;3)靶区内的剂量分布要尽可能均匀。目前精确放疗包括立体聚焦式放疗、三维适形放疗和调强放疗三种主要形式。一)立体聚焦放疗立体聚焦放疗又分立体定向放射外科(简称SRS)和立体定向放射治疗(简称SRT)两种形式。SRS是神经外科与放射治疗之间跨学科的治疗技术,其特点是:照射时高剂量集中于靶区,靶区外剂量递减十分显著,具有刀的特征,可保护靶区外正常组织和要害器官。治疗时采用1次大剂量照射或者4次左右较大剂量照射。严格说来,SRS是适形放疗用于小靶区的一个特例,临床主要用于脑血管畸形、脑功能性疾病如癫痫及体积小(直径<≤3cm)的颅内恶性和良性肿瘤。头部γ刀是这种治疗的典型代表。SRT是采用先进的立体定位技术、治疗计划系统和三维重建系统,利用几何立体聚焦原理以多个小野或旋转照射进行治疗的一种治疗方式,可使靶区得到最大的照射剂量,而病灶周围正常组织只受到低剂量照射。SRT可认为是一种适形治疗,治疗时常采用常规照射或较高剂量照射,对于不适合SRS治疗的肿瘤可采用SRT治疗。X刀、体部γ刀都属于此种类型。立体聚焦式放疗的优点是,肿瘤区剂量高,周围正常组织受照剂量较小,但这同时也是它的缺点,即照射区剂量分布很不均匀,因肿瘤周边剂量偏低,易出现周边复发,尤其是肿瘤很大时,还会出现在肿瘤中打洞的现象,类似于子弹穿过鸡蛋情形。二) 三维适形放疗三维适形放疗(简称3D-CRT)又称立体定向适形放疗,是当前放射治疗技术的新热点。其特点是利用三维治疗计划系统设计出多个与肿瘤形状相似的非共面的不规则野进行分次照射。3D-CRT是在立体定向照射的基础上发展起来的,几乎适用于全身所有的肿瘤(血液肿瘤除外)。适形放疗与SRS、SRT比较,有独特的优势:既能使肿瘤区达到高剂量且剂量分布较均匀,又能使周围正常组织特别是一些重要器官受照剂量较低,这样既使肿瘤得到了治疗,不易复发,又保护了正常组织。适形放疗的应用使得一些不能手术的、以前用常规放疗无法根治的局部晚期患者有了根治的可能,进而提高了病人的生存率,减少了放疗的副作用,改善了患者的生活质量,所以近几年来一直来为国内外放疗学界所推崇。适形放疗也有其不足的地方,即有时候不能使关键组织得到足够的保护,特别是对某些肿瘤位置特殊的患者或肿瘤放疗后复发的患者更是如此。三)调强放疗调强放疗(简称IMRT)是从三维适形放疗发展起来的,可以说是目前放疗技术的峰巅之作。其突出特点是通过改变靶区内的放射线强度,使靶区内及表面任何一点的剂量处处相等、剂量达到理想的分布,并可理想地勾画出任何形状的照射靶区,最大限度的保护靶区内或靶区外敏感的正常组织。调强放疗是一种新型的三维适形放疗,其优点是,能将照射剂量最大限度的集中到病变(靶区)内,使正常组织和器官少受或免受不必要的照射。换句话说,即能在不增加正常损伤的前提下,提高靶区的照射剂量。而这一点具有重大的临床意义,因为有相当一部分肿瘤之所以不能治愈,并非是因为肿瘤对射线不敏感,只是因为肿瘤周围正常组织不能耐受较大剂量照射而已,调强放疗既能增加肿瘤区照射量,又能有效保护周围正常组织特别是一些关键器官,因此被誉为21世纪的主流放射技术。调强放疗也有其缺点,那就是所要求的技术相当复杂,尤其是动态调强放疗,不但对医师、物理师有很高的要求,对技术人员的要求也相当高。总之,精确放疗同传统的常规放疗比较,其优势是明显的:1)可增加靶区的剂量分布精确度。比如3D-CRT 剂量分布明显优于常规治疗,而IMRT 剂量分布明显优于3D-CRT。2)能量化关键器官的损伤,并可明显减少这些器官的损伤。精确放疗也有一个共同的缺点,那就是:高投入,医疗费用偏高。尽管如此,如果单从治疗角度来说,还是应提倡尽可能全程精确放疗。放疗科 肖绍文
近年来,作为肿瘤治疗的主要手段之一,肿瘤的放射放疗有了很大的发展,具体体现在放射物理、放射生物和放疗临床三大方面,现分述如下:一 放射物理和放射技术方面1. 三维适形放射治疗推广应用,调强适形放疗技术趋于成熟所谓适形放疗是指照射野的形状与肿瘤的形状及大小一致的放疗。这样的放疗不仅可使肿瘤得到足够的照射量,而且可使周围正常组织受到的照射量较小。适形放疗的应用,使得一些不能手术的、常规放疗无法根治的局部晚期病人有了治愈的希望,进而提高了病人的生存率,又减少了放疗的副作用。近年来,适形放疗已在全国许多大、中型肿瘤专科医院和部分综合医院开展,治疗的病人也几乎涉及所有类型肿瘤。调强适形放疗,顾名思义,是在适形放疗的基础上发展起来的代表目前放疗最高水平的一种新的放射治疗方式,是肿瘤放射治疗技术的巨大进步。该技术理论上具有高剂量区剂量分布的三维形状与靶区形状一致、靶区内剂量能够按照处方要求分布的优点,能有效提高治疗增益比,被誉为二十一世纪的主流放射技术。调强放疗又分两种,一种是静态调强,一种是动态调强,二者并无本质区别,但后者对物理师的要求更高。目前,调强适形放疗技术已基本成熟,国内已有很多的医院开展了调强适形放疗,不过,其中大都是静态调强放疗,而且,所治病人也有限。北京大学肿瘤医院自2004年7月开展动态调强以来,已治疗肺癌、鼻咽癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、软组织肉瘤等各种肿瘤近10000例,均取得较好疗效。目前北京肿瘤医院开展的快速调强放疗(RapidArc)技术和速光刀(Truebeam)技术依然是国际上最先进的技术。调强适形放疗是在适形放疗基础上发展的新技术,与传统适形放疗相比较,在照射剂量方面更具优越性,调强治疗不仅能提高靶区的实际剂量,而且靶区适形度高、靶区内剂量专一性及对敏感器官的保护性均优于传统适形放疗。2. 立体定向放射治疗的发展立体定向放疗也称“立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)”。严格说来,立体定向放射治疗也是三维适形放疗的一种,是三维适形放疗的特殊类型,大家熟知的γ(χ)刀即属此类。近年来,这方面的发展也是较快的,目前不仅有头部γ(χ)刀,而且还出现了体部γ(χ)刀、中子刀,粒子刀甚至质子刀。2011年北京肿瘤医院引进的国际最新的“速光刀”,则是X刀的一种典范,兼具调强治疗和X刀的特性。特别值得一提的是质子治疗,这是近年来国际放疗界的新热点。2004年11月山东省引进了我国第一套质子治疗设备系统,使我国成为世界上继美国和日本之后第三个拥有质子治疗系统的国家。在病种选择上,以前γ(χ)刀主要用于头部肿瘤和良性病变,而现在,各种“刀”可用于全身大多数实体肿瘤,而且肿瘤大小也不再局限小于3cm, 甚至已有人尝试治疗10 cm以上的肿瘤。此外,过去γ(χ)刀基本采用单次大剂量照射,目前正尝试分次照射,以减轻对周围正常组织的损伤。二 放射生物学方面1. 化学类放射增敏剂发展1) 亲电子性放射增敏剂:放射敏感性的研究一直是临床放射生物学关注的热点,然而目前仍很少有令人满意的放射增敏药物。目前,甘氨双唑钠(商品名:希美纳)被认为是一个比较安全、有效的放射增敏剂。注射用甘氨双唑钠是硝基咪唑类放射增敏剂,本身无抗癌作用,但试验证明它有较好的放射增敏作用,当然,其增敏效果还需在更广泛的临床应用中进一步验证,毒副作用也需进一步观察。2) 化疗药物:已经证明喜树碱类、铂类及紫杉类药物都有放射增敏作用,近年有研究显示,健择也能增加放射敏感性。2. 基因类放射增敏剂:严格地说,应称基因类放射增效剂,这是目前研究热点中的热点。近年来,我国已有多个基因治疗药物进入II期以上临床试验,2004年3月我国批准上市的第一个抗肿瘤基因治疗药物是p53基因抗癌注射液(商品名:今又生),这也是世界上第一个被批准上市的抗肿瘤基因药物。北京大学张珊文、肖绍文教授等人的研究表明,采用腺病毒介导p53基因瘤内注射可增加头颈部肿瘤临床放疗效果1.7倍左右。目前该药已在全国不少医院推广使用,治疗肿瘤患者已超过2万人。此外,还有一些抗肿瘤血管生成方面的基因药物也正在进行临床试验,以观察有无放射增效作用。三 肿瘤临床方面随着放疗设备和放射技术的发展,肿瘤临床也有了很大的发展,首先,肿瘤放疗的剂量峰值提高了。从理论上讲,只要给予足够的放射剂量,肿瘤是可以完全控制的,但是,在以往的临床实际中,却很难做到这一点,其主要原因就是,肿瘤周围的正常组织对放射线的耐受限制了肿瘤部位的放射剂量。近年来,三维适形放疗特别是调强适形放疗的开展,使得肿瘤获得局部高剂量而周围正常组织获得较低剂量已成为事实。例如,以往直肠癌、宫颈癌放疗,肿瘤剂量很难超过6000cGy,因为小肠和大肠的剂量限制是5000-6000cGy,照射量过多,容易出现溃疡、出血、狭窄等不良反应,然而目前采用调强适形治疗,肿瘤量完全可达到7000 cGy 以上,而周围正常组织剂量不超过5000 cGy,甚至更低,从而达到提高局控率、降低正常组织损伤的目的。其次,肿瘤放疗范围拓宽了。随着放疗设备和技术越来越先进,肿瘤放疗范围进一步扩大了。目前可以这样说,全身实体瘤都可以放疗。几年前,对肝癌、胰腺癌、胃癌等消化道肿瘤特别是胰腺癌,放疗的作用一直被低估,仅限于姑息治疗。近年来,随着三维适形治疗(包括γ /χ刀)的开展,放疗已成为这些难治肿瘤治疗的主要手段之一,最近已有一些研究表明采用立体定向放疗治疗胰腺癌,1、2年生存率可分别达60%和30%左右,显著高出以往的常规放疗的1、2年生存率(30%、10%)。再次,肿瘤放疗的观念有不少变化。目前,肿瘤三大治疗手段依然是手术、放疗和化疗,据WHO统计,有45%的恶性肿瘤可以治愈,其中手术贡献为22%、放疗为18%,化疗为5%,但近年来有一种趋势是,手术的作用在减弱,放化疗作用在加强。比如乳腺癌,目前保乳术的开展使“小手术,大放疗”已成为一种大趋势。当然,在某些肿瘤治疗上,放疗也从以前的主角变成了配角,比如霍杰金淋巴瘤,现在已很少主张全淋巴结或次全淋巴照射,而基本上采用化疗后加局部照射方式。四 问题和展望肿瘤放疗经历了100多年的发展,如果单从设备和技术来说,目前已是相当完备了,但是,如何解决肿瘤内部乏氧细胞及静止细胞,如何使靶区内剂量分布更符合生物靶区要求,如何最大限度减少正常组织反应,都是值得深入探讨的问题。相信,不久的将来,功能性显影如PET-CT等以及分子显像等的发展、高能重粒子治疗(快中子、质子及负π介子)的深入开展和基因药物的临床使用,将会使放疗更准确、更有效和更安全。